sursa foto: Profimedia
Moderna, compania renumită pentru dezvoltarea vaccinului Spikevax împotriva COVID-19, și Merck Sharp & Dohme, o multinațională farmaceutică din America, au anunțat săptămâna aceasta că un vaccin de tip mRNA personalizat pe baza mutațiilor unui pacient a obținut rezultate pozitive într-un studiu clinic.
Pentru a dezvolta vaccinul, cercetătorii au luat o mostră din tumoarea fiecărui pacient, i-au citit mutațiile și au fabricat un vaccin individual, conceput să arate sistemului imunitar cum arată celulele canceroase pe care trebuie să le caute.
Studiul a arătat cum combinația dintre vaccinul personalizat și imunoterapia pembrolizumab, comercializată sub numele Keytruda, a ținut cancerul departe pentru mai mult timp decât Keytruda administrată singură. De asemenea, acest nou tratament a întârziat apariția metastazelor pentru o perioadă de timp.
Este primul rezultat pozitiv pentru un tratament oncologic bazat pe mRNA și pentru o terapie individualizată cu neoantigene. Este și o dovadă că un medicament nou poate fi proiectat și produs pentru fiecare pacient în parte, apoi testat la scara unui studiu internațional cu peste o mie de participanți.
Deși acest studiu este un moment important pentru medicina cancerului, au apărut multe titluri senzaționale în presă, despre „vindecarea completă a cancerului”. In realitate, companiile nu au publicat cifrele complete, nu știm dacă pacienții trăiesc mai mult după administrarea vaccinului, iar costurile necesare fabricării unor asemenea medicamente personalizate pentru fiecare bolnav în parte sunt încă neclare.
Pentru a afla mai multe detalii despre acest nou vaccin și despre studiile din spatele lui, am discutat cu Ruxandra Teslo, care a terminat un doctorat în genomică la Universitatea Cambridge, scrie despre biotehnologie la Works in Progress, revista companiei Stripe, și coordonează Clinical Trial Abundance, o inițiativă care urmărește să facă studiile clinice mai rapide.
Alexandru Voica: Vaccinul este creat separat pentru fiecare pacient, pornind de la mutațiile identificate în tumoarea sa. Cum se transformă, concret, această amprentă genetică într-un vaccin care ajută sistemul imunitar să recunoască/distrugă celulele canceroase?
Ruxandra Teslo: În primul rând, tumora pacientului este secvențiată și comparată cu ADN-ul normal al pacientului. Acest proces identifică doar mutațiile care există în celulele canceroase și nu în cele normale. Unele dintre aceste mutații modifică proteinele produse de tumoră și generează neoantigene. Acestea sunt fragmente proteice noi, pe care sistemul imunitar le poate recunoaște ca fiind străine. Apoi, algoritmi computaționali sunt aplicați pentru a estima care dintre aceste neoantigene sunt cel mai probabil să genereze un răspuns imun.
În acest moment, intră în scenă ARN-ul mesager. Practic, ARN-ul mesager instruiește temporar celulele organismului să producă proteine. În acest caz, vaccinul va conține ARN mesager care stimulează organismul să producă exact aceste neoantigene identificate in pașii de mai sus.
După administrare, celulele prezentatoare de antigen le arată sistemului imunitar, antrenând celulele T să recunoască aceeași „semnătură” pe celulele canceroase și să le distrugă.
Alexandru: Acesta este un medicament terapeutic, administrat după apariția și îndepărtarea chirurgicală a melanomului, nu unul care previne cancerul. De ce îl numim totuși vaccin și prin ce diferă el de o imunoterapie convențională?
Ruxandra: Îl numim vaccin pentru că, la fel ca un vaccin împotriva unei infecții, scopul său este să antreneze sistemul imunitar să recunoască o țintă specifică și să genereze un răspuns împotriva ei. Diferența este că aici ținta nu este un virus sau o bacterie, ci neoantigenele produse de celulele tumorale. De aceea vorbim despre un vaccin terapeutic împotriva cancerului, nu despre unul preventiv.
Față de imunoterapiile convenționale folosite în cancer, mecanismul este diferit. Medicamente precum inhibitorii punctelor de control imun - de exemplu pembrolizumab, parte din clasa de terapii care au revoluționat tratamentul cancerului începând cu anii 2010 - nu îi spun sistemului imunitar ce să atace. Ele se bazează pe faptul că unele celule imune au identificat deja neoantigenele tumorale, dar răspunsul lor este frânat de mecanisme pe care cancerul le exploatează pentru a-si evita distrugerea. Inhibitorii de checkpoint înlătură aceste „frâne” și permit celulelor T să se activeze mai puternic, independent de țintă.
Alexandru: În studiu, vaccinul a fost administrat împreună cu pembrolizumab, iar comparația s-a făcut cu pembrolizumab administrat singur. Cum se completează cele două tratamente și avem motive să credem că vaccinul ar putea funcționa și fără această combinație?
Ruxandra: Vaccinul mRNA amplifică semnalul care indică sistemului imunitar ce trebuie să recunoască drept țintă. Imunoterapia, în schimb, amplifică capacitatea celulelor imune de a acționa împotriva acelei ținte. Tocmai de aceea, cele două abordări pot avea efecte complementare, iar vaccinul mRNA poate funcționa ca un adjuvant al imunoterapiei.
Nu avem, din acest studiu, o comparație între vaccinul administrat singur și absența vaccinului, deci nu putem spune cu aceeași certitudine cât de eficient ar fi ca monoterapie. În principiu, vaccinul mRNA ar putea funcționa și de unul singur, prin amplificarea semnalului de țintă către celulele imune existente. În practică însă, efectul ar trebui să ne așteptăm să fie mult mai slab, pentru că tumorile trimit la rândul lor semnale inhibitorii și exploatează mecanisme precum axa PD-1/PD-L1, pentru a „frâna” activitatea celulelor T. Cu alte cuvinte, vaccinul poate spune mai clar celulei imune ce trebuie să atace, dar dacă acea celulă primește simultan semnale puternice care îi reduc activitatea, simpla direcționare către neoantigen poate să nu fie suficientă.
Alexandru: Moderna și Merck au anunțat că tratamentul reduce riscul de recidivă și de apariție a metastazelor, dar datele complete nu sunt încă disponibile. Ce cifre trebuie să vedem pentru a putea evalua cât de mare este, în realitate, beneficiul pentru pacienți?
Ruxandra: Datele despre reducerea riscului de recidivă cu aproximativ 49% provin din studiul randomizat de fază 2b KEYNOTE-942, care a inclus doar 157 de pacienți. La o urmărire mediană de aproximativ 5 ani, combinația vaccinului personalizat cu pembrolizumab a continuat să arate un avantaj față de pembrolizumab singur, inclusiv o reducere cu 59% a riscului de metastaze la distanță sau deces.
Dar acestea trebuie privite ca date preliminare în sensul dezvoltării clinice: sunt foarte încurajatoare, însă provin dintr-un studiu relativ mic de fază 2 și nu reprezintă încă validarea definitivă a tratamentului. Acesta este scopul studiului de fază 3 INTerpath-001, lansat după rezultatele pozitive din faza 2 și care este deja complet înrolat. Studiul de fază 3 este mult mai mare și este conceput să testeze dacă beneficiul observat inițial se reproduce într-o populație mai largă. Chiar dacă o companie spune ca datele preliminare din studiul de faza 3 sunt pozitive, ar trebui sa așteptăm să vedem dacă cifrele din faza a 2-a sunt complet reproduse.
În cele din urmă, cifra cea mai importantă va fi supraviețuirea totală: dacă vaccinul nu doar întârzie recidiva, ci face ca mai mulți pacienți să fie în viață peste 5 sau 10 ani. Până acum, există doar un semnal favorabil în această direcție, dar prea puține decese pentru a trage o concluzie sigură: hazard ratio-ul pentru supraviețuirea totală a fost 0,47, cu un interval de încredere foarte larg.
Alexandru: Melanomul acumulează numeroase mutații, ceea ce îl poate face mai ușor de identificat de sistemul imunitar. În ce alte tipuri de cancer ar putea funcționa aceeași abordare și ce caracteristici biologice ale unei tumori ar putea face vaccinul mai puțin eficient?
Ruxandra: Melanomul este un caz foarte favorabil pentru această strategie, pentru că are de obicei multe mutații și deci mai multe șanse să producă neoantigene pe care sistemul imunitar le poate recunoaște. Dar principiul nu este specific melanomului. Vaccinurile personalizate sunt testate și în cancer pulmonar, renal, pancreatic sau colorectal, deși este posibil ca, folosind aceeași tehnologie, rezultatele să fie mai puțin bune în unele dintre aceste tumori.
Contează însă nu doar numărul de mutații, ci și cât de bune sunt ele ca ținte pentru sistemul imunitar. Unele tumori produc puține neoantigene relevante, altele sunt foarte heterogene, astfel încât o anumită mutație apare doar într-o parte dintre celulele tumorale. Tumorile pot, de asemenea, să reducă prezentarea antigenelor sau să creeze un microambient care inhibă activitatea celulelor T. Toate acestea pot limita eficiența vaccinului.
Deocamdată, nu suntem suficient de buni la a prezice cât de mult vor conta acești factori în fiecare tip de cancer. Cred că o mare parte din răspuns va veni pur și simplu din studiile clinice: pe măsură ce testăm aceste vaccinuri în mai multe tumori, vom afla unde funcționează cel mai bine și de ce.
Alexandru: Inteligența artificială poate ajuta la analizarea mutațiilor unei tumori și la selectarea neoantigenelor care au cele mai mari șanse să declanșeze un răspuns imunitar. Cât de important este acest rol în dezvoltarea vaccinului și ce riscuri apar dacă algoritmul alege țintele greșite?
Ruxandra: Rolul algoritmului este foarte important. După secvențierea tumorii, putem găsi sute sau chiar mii de mutații, dar numai o mică parte dintre ele vor produce neoantigene utile. Algoritmul trebuie să estimeze care dintre aceste mutații vor genera fragmente de proteine prezentate de moleculele HLA ale pacientului și care au șanse să fie recunoscute de celulele T.
Dacă algoritmul alege greșit, principalul risc este ca vaccinul să includă ținte care nu produc un răspuns imun relevant și, prin urmare, să fie mai puțin eficient. Predicțiile sunt departe de a fi perfecte. De aceea, vaccinurile includ de obicei mai multe neoantigene și nu se bazează pe o singură țintă.
Alexandru: Vaccinul a fost dezvoltat cu o tehnologie AI mai veche. Au sistemele mai noi de tip GPT (care sunt folosite în sisteme precum ChatGPT sau Claude) avantaje in acest domeniu?
Ruxandra: Aici, cred că limitarea principală este că avem nevoie de mult mai multe date. Modelele actuale pot prezice ce neoantigene au cele mai mari șanse să funcționeze, dar relația dintre o mutație, prezentarea ei de către HLA și răspunsul efectiv al celulelor T este foarte complexă. Pentru a îmbunătăți predicțiile, avem nevoie de seturi mult mai mari de date, care să lege caracteristicile tumorii de ceea ce se întâmplă efectiv la pacienți.
Modelele mai noi pot fi foarte utile, inclusiv modele de tip transformer dezvoltate special pentru biologie, dar avantajul lor depinde în mare măsură de datele pe care le au la dispoziție. În acest moment, probabil că problema nu este doar că avem nevoie de algoritmi mai buni, ci că avem nevoie de mult mai multe date clinice și imunologice de bună calitate, pe care acești algoritmi să poată învăța.
Alexandru: Ce părere ai despre alte companii precum Google DeepMind, Anthropic sau OpenAI, care investesc resurse in domeniul acesta? Vor avea șanse de reușită sau inovațiile vor veni tot de la companiile farmaceutice, fiindcă au acces la mai multe date și pacienți?
Ruxandra: Este greu de spus. În primul rând, pentru că există foarte multe moduri în care poți aborda dezvoltarea de terapii, iar companiile aleg strategii diferite. De exemplu, judecând după anunțul de săptămâna trecută, Anthropic pare să se concentreze destul de mult pe automatizarea procesului științific în sine. Cred că marile companii farmaceutice vor merge mai puțin în această direcție și vor prefera să păstreze, în linii mari, pașii pe care îi urmează deja, folosind inteligența artificială pentru a-i accelera. Rămâne de văzut care dintre aceste strategii va funcționa mai bine.
O altă diferență importantă este accesul la capital. Anthropic ar putea ajunge la IPO la o evaluare de aproximativ 2 trilioane de dolari. Prin comparație, cea mai valoroasă companie farmaceutică, Eli Lilly, valorează în jur de 1 trilion de dolari, iar multe dintre marile companii farmaceutice sunt evaluate în jurul a 200 de miliarde de dolari. Companiile de inteligență artificială ar putea avea, așadar, mult mai mulți bani de investit în această direcție. Pe de altă parte, vor porni cu dezavantajul lipsei de experiență în dezvoltarea medicamentelor și, așa cum ai spus foarte corect, al lipsei datelor necesare. Eu cred că tind și să subestimeze cât de importantă este experiența acumulată în zeci de ani de dezvoltare clinică. Vom vedea care strategie va câștiga.
Urmăriți Republica pe Google News
Urmăriți Republica pe Threads
Urmăriți Republica pe canalul de WhatsApp
Alătură-te comunității noastre. Scrie bine și argumentat și poți fi unul dintre editorialiștii platformei noastre.