„E un război și la război mergem împreună”, descrie încrezătoare Daniela Bota felul în care lucrează alături de colegii săi din echipa multidisciplinară de îngrijire a pacienților cu tumori cerebrale de la spitalul universitar din Orange County.
Românca, stabilită acum 19 ani în Statele Unite, este neurooncolog, directoarea programului de tumori cerebrale al spitalului și universității UC Irvine (California), adjunct al șefului catedrei de neurologie și investigator principal în multiple studii clinice, inclusiv pentru vaccinuri experimentale în tumorile cerebrale și folosirea câmpurilor electrice pentru a inhiba creșterea glioamelor. Acum, la aproape două decenii de la absolvirea Medicinei și plecarea din România, vrea să aducă și în țară parte din cercetarea oncologică internațională. Și e sigură că își va găsi aliați în comunitatea de oncologie din România.
Între două fronturi
Războiul său în neurooncologie se poartă pe două fronturi: clinica și laboratorul. Într-una dintre cercetările ei, vasele Petri sunt tabere de instrucție, în care celulele imune recoltate de la pacienți se antrenează să devină superagenți care să poată ataca tumora cerebrală. În etapa următoare, celulele sunt reinjectate pacientului ca să caute și să distrugă inamicul. Așa s-ar prezenta schematic conceptul din spatele DCVax, un vaccin experimental dedicat bolnavilor ale căror tumori cerebrale au fost îndepărtate chirurgical. Deși chimioterapia și radioterapia de follow-up pot prelungi viața pacientului, de cele mai multe ori acestea nu reușesc să elimine toate celulele canceroase. Dar această strategie de fortificare a celulelor imune ar putea să o facă. O parte din celulele recoltate din tumoră sunt combinate în vasul Petri cu celule dendritice filtrate din sângele pacientului. Celulele dendritice consumă celulele canceroase, le digeră, după care prezintă la suprafața lor proteinele tumorii. Celulele de atac ale organismului intră în contact cu celulele dendritice, primesc semnalul „Acesta este inamicul” și se răspândesc în corp pentru a distruge tumorile. „Învățăm celulele să se lupte cu tumora”, spune cercetătoarea: „Învață să interacționeze cu celulele imune și toată lumea înțelege mesajul”. Primele studii au arătat că vaccinul este sigur, iar cele mai avansate au arătat că poate chiar să dubleze supraviețuirea mediană de la 15 la 31 de luni.
UC Irvine Health este unul dintre cele 45 de comprehensive cancer centers certificate de Institutul național de cancer (NCI). Ca să primească acest calificativ, o unitate medicală trebuie să demonstreze expertiză în trei domenii: cercetare de laborator, cercetare clinică și cercetare populațională, să inițieze și să coordoneze studii clinice inovatoare de faze timpurii și să participe activ la rețelele NCI de cooperare în cercetare, furnizând leadership și recrutând pacienți pentru studiile clinice. Lucrând într-un astfel de centru, medicul de origine română poate combina activitatea clinică și pe cea de cercetare translațională, cu ajutorul unei echipe care cuprinde absolut toate specialitățile de care poate avea nevoie la un moment dat pacientul oncologic. „Ceea ce faci în laborator este important să poți lua în clinică, să observi ce merge, ce nu merge, să te întorci în laborator și să încerci din nou, să îmbunătățești tratamentul, ca apoi să te poți întoarce iarăși în clinică”.
Daniela Bota a început facultatea de medicină determinată să facă cercetare și să rezolve în laborator puzzle-urile medicale. Vine dintr-o familie de ingineri și a fost olimpică națională la matematică și, mai târziu, la biologie. Ai ei se așteptau să le urmeze pașii, dar, deși găsirea de soluții la probleme întortocheate a atras-o din copilărie, a preferat să caute aceste răspunsuri în medicină: „Să învăț cum funcționează mașinile nu era ceea ce mă interesa pe mine. Voiam să aduc înțelegerea proceselor științifice profunde în medicină. M-a interesat dintotdeauna să aflu cum se îmbolnăvesc oamenii și cum îi putem ajuta să se facă bine”.
A terminat Medicina în 1997, la UMF „Carol Davila” București. Imediat după, a emigrat alături de soțul ei, Robert Bota, cu care se căsătorise la finalul anului patru de facultate. El era atras de psihiatrie, ea de neuroștiințe. Mai mult decât orice însă, ea își dorea să meargă pe drumul cercetării fundamentale și translaționale, drum pentru care perspectiva din România era destul de îngustă. Însă, deja se deschiseseră porțile spre Vest, tinerii medici începuseră să aibă acces la informații și posibilitatea să aplice la programele doctorale de-afară.
Și-a dat examenele, a obținut punctaje foarte mari și, pe baza lor, o bursă de cercetare oferită de rectorul Universității din California de Sud. Așa se face că în același an a început doctoratul în biologie moleculară în departamentul de gerontologie al acestei instituții academice. Studia legătura dintre degradarea proteinelor în mitocondrii și în citoplasmă și procesele de neurodegenerare și îmbătrânire. Cinci ani s-au scurs în laborator, până când a decis să aplice pentru rezidențiat: voia să transfere lucrurile învățate în laborator despre procesele fundamentale ale mitocondriei în cercetări clinice și practică neurologică. Se pregătea ca neurolog și urma să studieze boala Alzheimer, boala Parkinson și procesul îmbătrânirii, dar, încă din primul an de rezidențiat, a avut contact cu pacienți cu tumori cerebrale. Lor le datorează alegerea de a se supraspecializa în neurooncologie. Au impresionat-o reziliența lor, curajul și generozitatea în fața suferinței. „Sunt pacienți foarte generoși, interesați să participe la studiile clinice și să ne ajute să avansăm în cercetare care de multe ori nu îi va ajuta pe ei, ci ne va ajuta pe noi și va ajuta viitorii pacienți”.
„Armata” și harta creierului
Neurooncologia se axează pe tratamentul tumorilor cerebrale primare și metastatice, al tumorilor de coloană vertebrală și nervi periferici, incluzând, pe lângă partea de oncologie propriu-zisă, managementul complicațiilor cancerului. De pildă, diferite medicamente citostatice induc neuropatie periferică, dureri de cap, episoade de epilepsie. În special în ultimul timp, la centrul californian, Daniela Bota și colegii ei fac studii privind tulburările de memorie induse de citostatice. În Statele Unite lucrează 200 de practicieni de neurooncologie, iar patru dintre ei sunt români. Pe ceilalți trei îi întâlnește an de an la congresele naționale. Spre supraspecializarea în neurooncologie poți veni din neurologie, oncologie sau neurochirurgie (în practică însă, nu faci chirurgie, faci oncologie medicală). Neurooncologul coordonează întregul proces de îngrijire a bolnavului într-un spital universitar. „Dacă un pacient se prezintă cu o durere de cap sau un atac de epilepsie, nediagnosticat anterior cu un gliom sau altă tumoră cerebrală, și se obține un IRM sau un CT în camera de urgență, primul medic sunat este neurooncologul”. Acesta preia cazul, cere completarea analizelor, urmărește tratamentul. De exemplu, când trebuie să determine dacă o tumoră este primară ori metastatică, poate cere CT de abdomen și de pelvis, mamografie, biopsie de măduvă osoasă (dacă există temerea că e vorba de un limfom malign). Apoi, cazul se discută în board-ul de tumori cerebrale, condus de neurooncolog, și se decide, cu neurochirurgul, indicația operatorie. Neurochirurgii intră în operație doar după ce se face „harta creierului” (the brain GPS), folosindu-se imagistica avansată pentru a afla tot ce se poate despre „inamic”. Cea mai mare parte a pacienților medicului român intră, după operație, în studiile clinice cu terapii celulare, așa că tumora trebuie colectată și menținută în condiții specifice, ca să poată fi utilizată în cercetare.
Pacienții îi donează întotdeauna specimenele care nu sunt necesare pentru diagnostic. „Avem un proces legal bine organizat din acest punct de vedere și, la orice moment, în congelatorul meu (n. red.: al spitalului) există mai mult de o sută de tumori colectate de la pacienți, cu toate datele clinice și biologice”. Când e finalizată intervenția chirurgicală, e chemat imediat neurooncologul. O parte din tumoră merge în laboratorul de cercetare, o parte la patolog, care e specializat în neuropatologie, dacă nu chiar în tumori cerebrale. În câteva zile se întoarce diagnosticul, inclusiv cel molecular. În acel moment, se reîntrunește boardul de tumori cerebrale. De această dată, prim-planul îl ocupă radioterapia: trebuie stabiliți parametrii procedurii de radiație. Neurooncologul va coordona apoi radiochimioterapia și se va îngriji de toate efectele adverse, devenind din nou unicul medic al pacientului.
De la bun început, pacientului i se spune că are o singură grijă, să își verifice calendarul. Când bolnavul ajunge prima dată în clinică, primește numerele de telefon ale asistentelor medicale – cu care va ține legătura zilnic – și pagerul medicului de gardă. Gărzile le fac cu rândul: Daniela Bota și cei doi junior partners, tinerii clinicieni care îi completează echipa. Fiecare e „de gardă” câte o lună – în total patru luni pe an. „Pacienții ne pot suna dimineața, seara, noaptea, oricând au o urgență neurologică sau o urgență oncologică”. Astfel de evenimente pot să apară și la mii de kilometri distanță, „poate sunt în China și pățesc ceva. Trebuie să ne poată suna oricând. Dacă ajung într-o cameră de urgență, și au primit terapii experimentale de la noi, doctorul de-acolo nu are cum să știe ce se întâmplă, de fapt, cu pacientul, fără să aibă toate informațiile necesare”. Nu e ușor să fii de gardă câte o lună la rând, 24 de ore pe zi, dar e și în avantajul pacientului și al științei. Pacienții au oricând la dispoziție o linie de salvare directă cu medicul lor, iar medicii pot raporta, în studiile clinice, orice fel de complicație, orice fel de efect advers.
Agenți dubli: tumori împotriva altor tumori
Daniela Bota e în prima linie a cercetării în tumorile cerebrale. Conduce un studiu pentru un vaccin împotriva cancerului, care folosește propriile celule ale pacientului; acestea sunt tratate și apoi injectate, pentru a genera un răspuns imun care să se „bată” cu cancerul. Este și unul dintre puținii medici din Statele Unite care înrolează pacienți într-un studiu de fază unu pentru un medicament promițător numit marizomib, împotriva glioblastomului. De asemenea, supervizează studiile efectelor chimioterapiei asupra funcției cerebrale – maladie caracterizată prin confuzie mentală, la care pacienții se referă adesea ca fiind „chemo brain”. Când o întreb cât de avansat este studiul clinic pentru Gliovac, Daniela Bota răspunde cu chicotitul unui tocilar care tocmai a luat zece la teză. Este foarte aproape de un registration trial, pe mecanismul aprobării accelerate, ultimul pas înainte de aprobarea tratamentului la nivelul FDA. Gliovac este o terapie celulară, în care pacienții sunt injectați cu antigeni tumorali colecționați din tumora lor, dar și de la alți trei pacienți care au avut același tip de tumoră, în scopul generării unui răspuns de rejecție imunologică: „Exact cum ne vaccinăm pentru gripă: nu ne vaccinăm pentru gripa pe care am avut-o, ci pentru gripa pe care o vom avea”. Când injectează celule prelevate din tumorile altor pacienți, cercetătorii încearcă să prezică ce mutații va dezvolta glioblastomul și să vaccineze pentru posibilele mutații viitoare. Astfel, dacă tumora dezvoltă acea mutație, sistemul imun o recunoaște și o omoară. Fiecare pacient are un set specific de mutații. Pe măsură ce tratezi pacientul cu un tratament imun, de fapt, distrugi mutațiile pe care pacientul le are la acel moment, în timp. Dacă însă folosești tumori de la alți trei pacienți, sunt șanse mari ca acei pacienți să fi trecut deja prin mutațiile respective: „Deci acum noi informăm sistemul imun că acea tumoră s-ar putea s-o ia într-acolo sau într-acolo. Și sistemul imun vine și omoară acele mutații”. Pentru moment, e greu să poată fi luate în calcul toate mutațiile posibile, nu fiindcă e tehnic imposibil, ci fiindcă și costurile cresc odată cu numărul de tumori colecționate și al antigenilor prelevați. Ideea din spatele vaccinului experimental Gliovac a apărut mai întâi la un grup de cercetători din Belgia și Luxemburg. (...)
Ultimele acte de generozitate
Studiile clinice oferă nu de puține ori un avantaj unic: pacienții oncologici au șansa de a încerca terapii promițătoare înainte ca ele să devină disponibile la scară largă. Daniela Bota e zi de zi impresionată de atitudinea pacienților săi: „Își dau seama că sunt într-o etapă foarte importantă în viața lor, ceea ce poate scoate la iveală cele mai frumoase caracteristici în oameni. Îi face mai altruiști. Chiar dacă nu au o viață lungă în fața lor, își folosesc timpul pe care îl mai au la dispoziție pentru a ajuta la avansarea științei. Fiecare pacient care se înrolează într-un studiu clinic ne ajută pe noi și ajută și viitorii pacienți”.
Se bucură însă și că strânge din ce în ce mai multe povești de succes. Înainte, tratamentul tumorilor cerebrale era un sprint, azi îl putem privi ca pe un maraton. Chiar dacă nu există garanții, se pot oferi cele mai noi tratamente, pentru a prelungi timpul remisiei tumorilor. Primul pacient care a primit imunoterapia cu Gliovac a beneficiat de procedura de compassionate use a FDA, care permite aprobarea în regim de urgență a unui tratament experimental, încă netestat pe oameni sau insuficient testat, la pacienți cu boli terminale. A mai trăit zece luni, deși medicii îi dăduseră doar șase săptămâni. Și, în cele din urmă, a murit de pneumonie, fără nicio legătură cu tumora. La autopsie, au descoperit că tumora era moartă. Pe baza acestui rezultat și a celor obținute la alți șase pacienți, a putut merge cu un dosar la FDA, unde a cerut aprobare direct pentru un studiu de fază doi. A obținut de la autoritatea federală permisiunea de a arde etapa studiului de fază unu. Crede că acest lucru nu ar fi fost posibil fără „ultimele acte de generozitate” ale pacienților: „Pacientul cu care am început, care a avut curajul să primească primul un tratament netestat, a spus că nu este numai pentru el, este pentru pacienții care vor veni după el. Și, de aceea, eu o să continui să vorbesc despre generozitatea lui. Ne-a învățat foarte mult și în timpul vieții lui, și după ce a murit. Iar dacă acest tratament va fi aprobat și accesibil tuturor pacienților, se datorează acelui om care a avut curajul să încerce prima dată, la fel de mult cât se datorează cercetătorilor și medicilor care l-au dezvoltat și testat”.
Avatarul
În tratamentul tumorilor cerebrale, cea mai mare provocare este că „în același creier în care se află tumora este și ceea ce te face cine ești: memoria, vorbirea...”. Daniela Bota glumește uneori, spunând că, de fapt, toate tumorile sunt operabile: „Este foarte ușor să te duci să distrugi tumora, dar întotdeauna trebuie să fim foarte atenți să balansăm cele două fețe ale tratamentului. Pentru că agenții pe care noi îi dezvoltăm ca să treacă în creier au inevitabil potențiale riscuri de a afecta memoria, procesul cognitiv în general, puterea de a lua decizii”. O altă mare provocare ține de faptul că în creier răspunsul imun este foarte slab. În condiții normale, acest lucru e esențial supraviețuirii: nu vrem să murim de la orice mică infecție a creierului, dar, în imunoterapie, „trebuie să ne gândim întotdeauna în câte alte moduri putem crește sistemul imun fără să rănim creierul”. În studiile pe animale, pentru imunoterapie, cercetătorii folosesc modelul Avatar, creat din tumori umane, colectate de la pacienți și implantate la rozătoare care nu au sistem imun. Ajută mult în testarea de medicamente, fiindcă permite cercetătorilor să vadă dacă medicația trece de bariera de sânge a creierului. Până să apară conceptul de „model Avatar”, cercetarea se făcea pe șoareci sau șobolani implantați cu tumori animale din aceeași specie sau chiar din aceeași subspecie de animale. Între timp, au început să apară modele animale care au sistemul imun eliminat și înlocuit cu unul uman, având însă dezavantajul prețului prohibitiv. „Dar cred că acolo este viitorul: să reușim să recreăm în animalele experimentale sistemul imun uman și tumorile umane”.
Chiar și într-o țară ca Statele Unite, banii rămân o problemă pentru cercetători, ideile sunt multe, competiția aprigă, și trebuie să fii perseverent dacă vrei să îți pui ideile în practică. Daniela Bota glumește că la un grant aplici doar după ce ai rezolvat jumătate din proiectul pe care ți-l propui. Există granturi federale, fonduri oferite de Institutul național de sănătate sau de NCI, oportunități oferite de marile fundații dedicate cercetării, dar ca să le accesezi, ai nevoie de niște date preliminare care să îți susțină ipoteza. Aceste eforturi de la firul ierbii se sprijină pe donații care vin de la comunitatea din jurul universității, de la pacienți sau de la industrie și „pe dorința de a te muta înainte”. Poți să fii dezamăgit și să zici: „dar eu sunt doctor, de ce să mă chinui cu asta, pot să mă limitez la a-mi vedea pacienții și gata, viața mea va fi ușoară. Dar atunci, poate că vei face o diferență în viața unui pacient, doi, zece, o sută... Întotdeauna visăm că ne mișcăm cu un pas mai aproape de a oferi mai multă speranță pacienților noștri și asta ne ține în activitate”.
Înapoi la bază
Cel mai recent proiect al Danielei Bota este echivalarea în România a studiilor fă- cute în Statele Unite. Cum la noi nu există supraspecializarea de neurooncologie, va încerca să obțină echivalarea specializării de neurologie. Se înarmează cu răbdare. Din ce a aflat până acum, nu va fi un proces ușor, în ciuda faptului că în Statele Unite a obținut un doctorat, o poziție academică foarte bună și respectul colegilor de breaslă. Documentându-se însă, a dat de o procedură neclară și laborioasă pentru echivalarea studiilor. Dar e hotărâtă să facă asta, fiindcă i se pare nedrept, pentru pacienții din România, că nu au acces la studiile clinice pentru tumorile cerebrale derulate în Vest. Iar dacă acest lucru e posibil în Polonia, Ungaria sau Austria, e convinsă că poate deveni posibil și la noi. A început să discute cu colegii din România posibilitatea de a înființa, într-o primă fază, un subsite de cercetare, pentru care ea și echipa ei ar servi drept „girant”, venind cu reputația științifică și cu o anumită educație în ceea ce privește studiile clinice. La centrul de la UC Irvine sunt în derulare zece studii clinice. Ar vrea să poată continua o parte din proiectele de cercetare cu medicii români, inclusiv pe partea dedicată studierii chemo brain, a felului în care creierul este afectat, la nivel cognitiv, de chimioterapeutice. E sigură că s-au făcut progrese mari în cercetarea din România de când a plecat, din 1997, dar i se pare că e nevoie de ceva mai multă rigoare academică. „Să fim mult mai atenți la calitatea lucrurilor – ceea ce ne va permite să publicăm în jurnalele internaționale de valoare și să facem cunoscută valoarea școlii medicale românești”.
Daniela Bota e un căpitan de oaste deloc obișnuit în lupta cu cancerul. Vorbește mai mult despre ceea ce au învățat-o pacienții decât de ce a făcut ea pentru ei. Nu o interesează prea tare dacă ea va rezolva prima puzzle-ul la care s-a înhămat, sau o va face un coleg de-al ei, important e să o facă cineva și să se întâmple cât mai repede. E deschisă să se „coalizeze” cu oricine poate oferi resurse pentru a duce mai departe cercetările. Își începe prezentările la congrese glumind despre cum se sufocă în conflicte de interese, doar fiindcă listează toate companiile care au sponsorizat într-o mai mică sau mare măsură cercetările din laboratorul californian. Acum câteva luni, a venit la Poiana Brașov și a participat la Conferința națională de oncologie medicală. A fost în țară doar câteva zile, pe un fus orar complet diferit de al Californiei, dar a rămas în sală nu doar la prezentările colegilor de generație sau ale profesorilor români, ci și când rezidenții șiau prezentat posterele. A vrut să le vândă acestora din urmă ponturi și să îi încurajeze să meargă mai departe pe acest drum: „Este esențial să începem cu generația care acum este în rezidențiat, care vrea să își facă doctoratul, și să îi învățăm că există anumite cerințe noi legate de modul corect, științific și etic de a-ți conduce cercetarea. Dacă facem asta, cred că avem șanse extraordinare ca studiile clinice multicentrice care aduc medicamente noi, de care pacienții noștri au atâta nevoie, vor înrola pacienți și în România”.
O variantă a acestui text a fost publicat în săptămânalul „Viața medicală”.
Urmăriți Republica pe Google News
Urmăriți Republica pe Threads
Urmăriți Republica pe canalul de WhatsApp
Alătură-te comunității noastre. Scrie bine și argumentat și poți fi unul dintre editorialiștii platformei noastre.